19/4/2018
Ciencia

En la senda de Lázaro

Los nuevos métodos de edición genética allanan el camino a la controvertida “resurrección” de especies extinguidas como el mamut o el galápago gigante

Arantza Prádanos - 11/03/2016 - Número 25
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En la senda de Lázaro
Pintura rupestre encontrada en África en la que se representa un mamut y unos cazadores. ISTOCK
Resurrección es uno de esos términos absolutos, tan cargados de connotaciones divinas que levanta muros incluso en el ámbito más racional y empírico, la ciencia. Por eso muchos biólogos y genetistas que trabajan con ADN de especies animales borradas de la faz de la Tierra prefieren hablar de desextinción, un neologismo con menos lastre ideológico, aunque el significado último venga a ser el mismo: traer de vuelta a animales extinguidos o fabricar —atención al matiz— una versión moderna de ellos. Este objetivo se acerca a pasos agigantados. La manipulación de células madre ha alcanzado un grado de sofisticación asombroso, se recupera ADN antiguo viable incluso en fragmentos muy pequeños y también ha llegado a este ámbito la técnica de bioingeniería más revolucionaria, el método CRISPR-Cas9 de edición genética, con el que pueden combinarse partes de genomas extintos con otros de especies actuales emparentadas.

La desextinción no es nueva, como tampoco lo es la propia palabra, atribuida al escritor de ciencia ficción británico Piers Anthony en The Source of Magic (1979) para describir la súbita irrupción de una especie dada por desaparecida. Luego los dinosaurios de Parque Jurásico “revivieron” en la década de los 90 y, aunque allí había mucha más fantasía que rigor científico, sembró la convicción de que la resurrección era posible, o lo sería algún día. No la de los grandes saurios, de los que nos separan nada menos que 65 millones de años, pero sí la de otras especies menos pretéritas. Desde entonces, con frecuencia creciente, asaltan los titulares noticias sobre ensayos de laboratorio para rescatar de una u otra forma linajes perdidos: el dodo, el alca gigante, el bisonte estepario, el lobo marsupial de Tasmania, la paloma migratoria, el uro, el ave elefante de Madagascar, los moa, el bucardo pirenaico… Unos extinguidos milenios atrás, otros solo hace décadas o años. Algunos con familiares vivos que podrían prestar ayuda, otros singularmente únicos. La lista de perdedores en la carrera de la supervivencia, abatidos por causas ambientales, climáticas y/o la actuación directa del hombre es interminable.

Celia, un bucardo

Hasta la fecha lo más cerca que la comunidad científica ha estado de resucitar a una subespecie desaparecida es el célebre experimento de clonación del bucardo (Capra pyrenaica pyrenaica) en España. El proyecto para devolver el desaparecido bucardo a las cimas de los Pirineos, a cargo de un equipo hispanofrancés liderado por el Centro de Investigación y Tecnología Alimentaria de Aragón (CITA), fracasó en sus dos intentos, en 2003 y 2014, pero marcó un hito pionero en la desextinción mediante ingeniería genética. El grupo utilizó la misma técnica que en 1996 había alumbrado a la oveja Dolly, transfiriendo el núcleo de células de bucardo —extraídas de tejido de Celia, el útimo ejemplar salvaje, poco antes de su muerte en el año 2000— a ovocitos de cabra híbrida de doméstica y montés previamente vaciados de su ADN original. Esos embriones reconstituidos se implantaron en las madres subrogadas. El porcentaje de gestaciones fue muy bajo —una de las características de la clonación clásica por transferencia nuclear celular— y solo una llegó a término. En 2003 nació una bucarda cuyos genes eran un calco perfecto de los de Celia. El éxito duró siete minutos. Los que la cría tardó en morir debido a una grave malformación pulmonar.

Tampoco la segunda tentativa tuvo éxito y hoy la operación bucardo está cerrada pero, como señala José Folch, responsable científico del proyecto y ahora jubilado, “el material genético de Celia se conserva en buen estado” en los laboratorios del CITA. Quizá a la espera de un nuevo impulso y la imprescindible inyección de fondos que permita continuar por alguna de las nuevas vías abiertas en el campo de la biología molecular de última generación.

Clonar un mamut

En la ciencia de la desextinción algunos retos adquieren tintes míticos. La clonación de un mamut lanudo es una especie de santo grial acariciado desde que a finales de los 90 se localizaron en el permafrost de las regiones árticas los primeros ejemplares momificados completos. Desde entonces se han sucedido los hallazgos y también se ha planteado una carrera internacional entre distintos grupos de investigación por ser el primero en rescatar al mamut de la noche de los tiempos con estrategias de ingeniería genética de vanguardia que soslayan el problema inicial.

La manipulación de células madre ha alcanzado un grado de sofisticación asombroso

En el aspecto técnico, la clonación exige disponer de células vivas. “A menos que el tejido se haya extraído de un ejemplar vivo antes de la extinción, la transferencia nuclear no funcionará”, subraya la bióloga Beth Shapiro, de la Universidad de California Santa Cruz, en el libro How to Clone a Mammoth (Princeton University Press, 2015). Experta en la recuperación de ADN antiguo de especies perdidas como el dodo, el tigre dientes de sable, el bisonte estepario y otras, Shapiro recuerda que el material genético de especies desaparecidas miles o millones de años atrás llega hasta nuestros días desmenuzado, con poca información válida o muy difícil de procesar. Sin embargo, las modernas técnicas de secuenciación permiten retroceder cada vez más en el registro fósil. El récord de secuenciación lo ostenta un caballo prehistórico que vivió hace 700.000 años en el Yukón canadiense.

Los últimos mamuts lanudos desaparecieron hace unos 3.700 años de su refugio postrero en la isla de Wrangel, en Siberia oriental. Eran una reliquia de otros tiempos más propicios. La especie alcanzó su apogeo en la tundra esteparia ártica durante los picos climáticos glaciales, en las distintas edades del hielo del Pleistoceno tardío. Su extinción parece haber sido el resultado combinado de un largo declive natural por causas ambientales y la caza humana.

Aunque la extinción del mamut es relativamente reciente, es improbable que se hallen cromosomas completos de mamut a partir de los cuales obtener células madre. “No importa —escribe Shapiro— cuántas expediciones hagamos a la Siberia más profunda o cuántos túneles abramos en el permafrost. ¿Clonar un mamut? Eso no va a suceder.” Por lo menos —aclara— no en el sentido clásico de la oveja Dolly o el bucardo.

Uno de los principales contendientes en la carrera por resucitar al mamut lanudo de su sueño eterno discrepa. Después de varias campañas de búsqueda de restos de mamut junto con universidades rusas, la empresa biotecnológica coreana Sooam cree que el subsuelo siberiano esconde tejidos tan frescos —médula ósea, pelo, piel, grasa y aseguran que incluso sangre— que bien podrían albergar células aún vivas. El fundador de Sooam e investigador principal es Hwang Woo-suk, el científico más desprestigiado de las últimas décadas desde que admitió que la supuesta primera clonación de células embrionarias humanas con la que sorprendió al mundo en 2004 era un fraude. Sí se le reconoció, en cambio, la paternidad del primer perro clonado de la historia, Snuppy, en 2005. Lleva años empeñado en replicar genéticamente un mamut a partir de células completas viables. La mayoría de la comunidad científica duda que ninguna célula viva haya podido resistir la congelación en la tundra ártica, pero Sooam maneja por si acaso otra opción alternativa.

El núcleo de las células es más resistente y su conservación contra el tiempo y el frío más factible. A cambio, se volvería a la casilla de salida, al estilo Dolly: transferir el núcleo de una célula de mamut al ovocito de una elefanta vaciado de su material genético y confiar en que los demás pasos, la reprogramación y división celulares discurran sin anomalías. Aparte de los reparos éticos que despierta la manipulación invasiva de cualquier animal superior —y más si tiene la inteligencia del elefante—, las dificultades técnicas son inmensas. Nadie ha logrado aún extraer un óvulo de esa especie ni, menos aún, volver a implantarlo por la abertura milimétrica del hímen de una elefanta.

También se han marcado el mamut lanudo como objetivo un equipo ruso-japonés y George Church, uno de los genetistas más audaces del mundo. Con su grupo de la Universidad de Harvard —el mismo que ha modificado de manera simultánea 62 regiones específicas del genoma del cerdo, el mayor número hasta la fecha—, Church avanza a toda velocidad con la más vanguardista técnica de edición genómica, el método de corta-pega CRISPR-Cas9. En lugar de fabricar una réplica exacta de un mamut, pretende editar el genoma de su pariente más cercano, el elefante asiático —sus linajes divergieron hace aproximadamente 5 millones de años—, con el que comparte el 99% de la secuencia, y transferirle los principales rasgos que permitieron al mamut adaptarse al frío de latitudes boreales: hemoglobina con un transporte de oxígeno mucho más eficiente, la grasa subcutánea y su tupido manto de pelo característico. La expresión de estos caracteres se aloja en ese 1% del genoma distintivo del mamut. En resumen, lo que buscan es componer un elefante que, como su hermano extinto, sea capaz de desenvolverse en latitudes boreales. Es decir, que parezca un mamut y responda como un mamut, aunque genéticamente sea un híbrido.

El genoma del mamut se compone de más de 4.000 millones de pares de bases de ADN secuenciado casi en su totalidad. En su laboratorio, Church y los suyos han puesto el sistema CRISPR-Cas9 a trabajar. Con su doble mecanismo de localización de fragmentos específicos de ADN y el corte y ensamblaje posterior, han conseguido sacar un total de 16 genes reguladores de esos tres rasgos adaptativos del mamut e insertarlos en cultivos celulares de elefante (fibroblastos). Lo siguiente será reprogramar esos fibroblastos y convertirlos en células madre pluripotentes, a su vez convertibles en tejidos de distintos órganos, y ver cómo responden a su nueva naturaleza de mamut. Tanto la capacidad de transporte de oxígeno a los tejidos como la grasa o el pelo pueden testarse sin constituir un embrión.

Con el método CRISPR-Cas9 de edición genética se pueden combinar genomas extintos con actuales

En un futuro cercano, explican los investigadores en la web del proyecto Revive&Restore de la Fundación The Long Now, identificarán nuevos genes específicos del mamut —citan el tamaño reducido de sus orejas, que evitaba pérdidas de calor— para repetir el proceso. Calculan que en 2018 llegarán a la siguiente e inevitable fase, los ensayos de clonación al modo tradicional. Este último paso representa un reto mayor por las características fisiológicas y reproductivas de la especie. “Después de una gestación de dos años nacerá el primer nuevo mamut del mundo”, señalan. Un mamut que, en sentido estricto, sería más bien un elefante tuneado y equipado para vivir en el frío. ¿Con qué propósito? En caso de tener éxito, devolverlo en poblaciones viables al que fue su hábitat natural en el hemisferio norte y repoblar el ecosistema de la estepa herbácea siberiana, perdido cuando se extinguió la megafauna herbívora al final del Pleistoceno.  

En teoría, el método sería aplicable a cualquier especie cuyo genoma pueda ser reconstruido a partir del ADN y tenga una especie emparentada que le sirva de vientre sustituto, al menos en mamíferos. Otros firmes candidatos a procesos de resurrección, como la paloma migratoria (Ectopistes migratorius) norteamericana o el galápago gigante de algunas islas del archipiélago homónimo, afrontan dificultades adicionales propias de la reproducción ovípara.

Vuelta a la tradición

Como el depredador que era también en otros órdenes, al jerarca nazi Hermann Göring le apasionaba la caza. De él se dice que puso a los hermanos Heinz y Lutz Heck, directores respectivos del Zoológico Hellabrum de Munich y del Zoo de Berlín, a trabajar para revivir al gran uro euroasiático (Bos primigenius primigenius), ancestro salvaje del ganado bovino, y asegurarse así nuevas presas cinegéticas. En los años 20 del siglo pasado la ingeniería genética disponible era la tradicional, el cruce selectivo de razas, y de aquellas hibridaciones a la vieja usanza nació el mal llamado “uro de Heck”, con un parecido discutible al modelo original. Aún quedan algunos ejemplares en zoológicos y en granjas de Alemania.

Hoy la ciencia reproductiva ganadera es otra y la desextinción del uro por retrocrianza (breeding back) podría estar más cerca. La Fundación True Nature impulsa desde Holanda un programa de cría selectiva y combinación de linajes bovinos actuales —entre otros el del toro de lidia— en busca de un fenotipo lo más similar posible al del uro. El proceso requerirá de varias generaciones para asentar los rasgos físicos deseados como el tamaño y la cornamenta. Los animales resultantes nunca serán uros en términos genéticos, pero con el tiempo lo parecerán.

Revivir frente a conservar

Arantza Prádanos
La extinción, como reverso de la evolución y la diversificación, es parte del ciclo de la vida. Más del 90% de las especies que alguna vez ha habitado este planeta han desaparecido. Hasta hace unos 12.000 años, por causas climáticas o catástrofes naturales. Hoy el meteorito se llama Homo sapiens y somos los responsables únicos de la llamada sexta extinción, en aceleración constante desde el comienzo de la revolución industrial.

Los detractores de la desextinción, sea por clonación, edición genómica o incluso cría selectiva, se preguntan para qué, a qué coste económico y ecológico, con que perspectivas de éxito en la reintroducción de animales cuyos hábitats desaparecieron con ellos, o por el riesgo de causar males mayores. Y por qué no destinar los recursos a conservar miles de especies y ecosistemas hoy amenazados. Falta de ética, arrogancia tecnológica, complejo de dios son otras de las críticas que merecen estos ensayos incluso entre la comunidad científica.

En el bando favorable recuerdan que el hombre ya se erigió en divinidad suprema al destruir a muchas de esas especies. Ahora —dicen— puede enmendarlo en parte, además de aprovechar la misma biotecnología para apuntalar poblaciones en peligro de extinción. Para Beth Shapiro, el objetivo no debe ser revivir especies de forma aislada, sino recuperar las interacciones biológicas de un determinado hábitat. “Es en la resurrección ecológica, y no la de una u otra especie, donde radica el valor de la desextinción”, escribe. Si el mamut regresa cual Lázaro en versión 2.0, que sea para vivir libre y ayudar a restaurar su ecosistema primigenio en las estepas árticas. Lo contrario sería tropezar en la misma piedra. Una vez más.